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结合多模态影像技术观察VDAC1介导氢气对CA-ROSC兔脑能量代谢的作用及机制研究

批准号81401024 学科分类脑、脊髓、周围神经损伤及修复 ( H0910 )
项目负责人黄国庆 负责人职称助理研究员 依托单位中南大学
资助金额22.00
万元
项目类别青年科学基金项目 研究期限2015 年 01 月 01 日 至
2017 年 12 月 31 日
中文主题词氢气;心搏骤停;能量代谢;多模态影像技术;电压依赖性阴离子通道1
英文主题词hydrogen;cardiac arrest;energy metabolism;multi-modal imaging techniques;voltage-dependent anion channel l

摘要

中文摘要 心搏骤停(CA)后神经功能障碍是影响复苏后自主循环恢复(ROSC)患者预后的重要原因,我们前期研究发现氢气干预CA-ROSC动物模型可以减少脑神经元凋亡并改善神经功能,同时发现氢气下调了线粒体膜电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)蛋白的表达,而VDAC1是线粒体通透性转运孔 (mPTP)的重要成分,与线粒体能量代谢和线粒体介导的细胞凋亡密切相关。由此我们推论:氢气可能通过VDAC1-线粒体途径影响脑细胞能量代谢而发挥保护作用。本项目拟在前期已建立的兔CA-ROSC模型基础上,采用磁共振波谱(MRS)和PET/CT相结合的多模态影像技术无创、动态观察氢气对脑细胞能量代谢的影响,并采用基因转染、RNA干扰等多种手段干预神经细胞VDAC1表达,观察细胞能量代谢变化,结合体外和体内实验验证上述推论,为应用氢气治疗CA-ROSC患者提供理论基础和实验依据。
英文摘要 According to the Resuscitation Outcomes Consortium, the frequency of cardiopulmonary resuscitation (CPR) is growing. As a result, the number of patients with severe neurological deficits post-restoration of spontaneous circulation (ROSC) has steadily increased. Cardiac arrest (CA) still carries a very poor prognosis after ROSC by successful resuscitation. How to reduce cardiac neurological dysfunction is the key and difficult points of cardiopulmonary cerebral resuscitation. We had found that hydrogen intervention CA animal models could decrease of brain neurons apoptosis and improve neurological function. At the same time, we found that hydrogen could reduced mitochondrial membrane voltage-dependent anion channel 1 (voltage-dependent anion channel l, VDACl) protein expression. VDAC 1 is an important component of the mitochondrial permeability transition pore (PTP), which is closely related to the mitochondrial energy metabolism, mitochondria-mediated apoptosis. So we hypothesized that hydrogen may play a protective role in energy metabolism through VDAC1. We plan to use rabbit cardiac arrest model to observe the effect of energy metabolism by hydrogen through the multi-modal imaging techniques include magnetic resonance spectroscopy (MRS) and PET/CT detect. Then we explore the further mechanism of hydrogen effects on energy metabolism by gene transfection, RNA interference by cell culture. We hope can help to provide a theoretical basis and foundation for the clinical application of hydrogen through this study.
结题摘要 心搏骤停(CA)后神经功能障碍是影响复苏后自主循环恢复(ROSC)患者预后的重要原因,我们前期研究发现氢气干预CA-ROSC动物模型可以减少脑神经元凋亡并改善神经功能,同时发现氢气下调了线粒体膜电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)蛋白的表达,而VDAC1是线粒体通透性转运孔(mPTP)的重要成分,与线粒体能量代谢和线粒体介导的细胞凋亡密切相关。由此我们推论:氢气可能通过VDAC1-线粒体途径影响脑细胞能量代谢而发挥保护作用。本研究在建立的氯化钾静注致颤兔CA-ROSC模型基础上,采用磁共振波谱(MRS)和PET/CT相结合的多模态影像技术无创、动态观察氢气对脑细胞能量代谢的影响,发现CA后兔各脑区的糖代谢在复苏后2小时及复苏后24小时均呈先降低后回升趋势,而氢气吸入可减轻心搏骤停造成的大脑糖代谢障碍,减轻损伤,改善神经功能。同时意外发现心搏骤停复苏后兔心肌糖代谢存在明显增强过程,心肌在心搏骤停过程中与冠心病患者一样存在“缺血记忆”效应,氢气干预可降低糖代谢增强的程度,改善缺血记忆过程。体外细胞实验通过对大鼠胎鼠大脑皮层神经元氧糖剥夺,模拟缺血缺氧过程,并采用基因转染、RNA干扰等多种手段干预神经细胞VDAC1表达,观察细胞能量代谢变化,发现氢气是通过刺激表达Bcl-2进而抑制了线粒体膜蛋白VDAC1水平,减少了cyt c 和 caspase 9 激活,最终抑制了氧糖剥夺导致的神经细胞凋亡,起到了神经细胞缺血缺氧的保护作用。结合体外和体内实验验证上述推论,本研究为应用氢气治疗CA-ROSC患者提供理论基础和实验依据。

成果

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