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血管钙化新机制-GDF15介导的单核/巨噬细胞破骨样转分化调节机制研究

批准号81300227 学科分类动脉粥样硬化与动脉硬化 ( H0215 )
项目负责人魏芹 负责人职称主治医师 依托单位东南大学
资助金额23.00
万元
项目类别青年科学基金项目 研究期限2014 年 01 月 01 日 至
2016 年 12 月 31 日
中文主题词血管钙化;单核/巨噬细胞;破骨样转分化;生长分化因子15;
英文主题词vascular calcification;monocyte/macrophage;osteoclatic differentiation;growth differentiation factor 15

摘要

中文摘要 血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和慢性肾病等疾病共同病理基础,与许多临床事件密切相关。近年来的研究发现,血管钙化是一个细胞介导、类似骨重构的主动调节过程,正常状态下,血管内成骨成份和破骨成份处于平衡状态,防止血管钙化,病理状态下这种平衡被打破。我们前期工作观察到AGEs通过提高GDF15表达抑制单核细胞破骨样转化,本项目拟在在体和离体水平,观察内源性GDF15及其受体的表达;以破骨细胞活性和表面标志为指标,观察GDF15干预对单核细胞破骨样转化表型转变和功能的影响;以细胞凋亡和GDF15受体途径为检测指标,探讨GDF15抑制单核细胞破骨样转化的可能分子机制;以GDF15作用的主要信号转导通路为切入点,探讨血管钙化的细胞内信号转导机制,以期探寻血管钙化发病的新机制和防治策略。
英文摘要 Vascular calcification is frequent in the general population, in diabetic patients, in hypertensive patients, and in patients with chronic kidney disease and is associated with a high risk of adverse cardiovascular events. In recent years, there is an increasing evidence now suggests that vascular calcification is an organized, regulated process with many similarities to osteogenesis. In physiological conditions, the osteoblastic-like differentiation and osteoclastic-like differentiation is in balance. In the pathological conditions,an imbalance between the two processes in favour of the osteoblastic-like phenotype could promote vascular calcification. Our previous studies suggested AGEs inhibited monocyte cell osteoclastic-like differentiation by upregulating GDF15 expression. In the present study, in vitro and in vivo, osteoclast-like cell function and specific osteoclast markers are examined after treatment with rearrangement GDF15 and GDF15 blockage. To determine the mechanism by which GDF15 induces such response, we will sight to determine the intracellular pathways activiated including apoptosis, GDF15 receptor expression, and signal transduction. The results will provide exciting opportunities for prevention and therapy of vascular calcification.
结题摘要 血管钙化是动脉粥样硬化、 高血压,糖尿病和慢性肾病等疾病共同病理基础,与多临床事件密切相关。血管钙化的机制研究亦显得非常重要。研究表明血管钙化是一个细胞介导的、类似于骨重构的主动调节过程。本课题组试验结果表明AGEs可抑制单核/巨噬细胞向破骨样细胞分化,而且我们发现在这个过程中生长分化因子15(GDF15)表达升高。为探索机制本项目提出GDF15可能通过促进巨噬细胞调亡而抑制巨噬细胞向破骨样细胞转化,降低了钙化斑块处骨吸收成分促进血管钙化的假说。离体水平RANKL和M-CSF诱导的单核细胞破骨样转化模型上,观察GDF15对单核细胞破骨样转化过程中破骨样细胞功能和表面标志物的表达的影响以及可能机制;结果显示rhGDF15组破骨样细胞凋亡增加,TRAP阳性细胞数减少,组破骨细胞标记物RANK表达降低,骨吸收陷窝减少,NF-κB表达降低;而LV-shGDF15组破骨样细胞凋亡减少,TRAP阳性细胞数较诱导组增加,TGFβRⅡ表达降低,NF-κB表达增加,表明GDF15参与了单核细胞破骨样转化,且起到抑制的作用。在高脂饲养ApoE-/-小鼠内膜钙化模型,Von Kossa染色示模型组内膜钙化最明显,GDF15中和抗体组、TGFβRⅡ抑制剂组钙化减少;TGFβRⅡ在模型组表达升高,在GDF15中和抗体组、TGFβRⅡ抑制剂组表达降低,表明TGFβRⅡ参与内膜钙化,阻断GDF15/ TGFβRⅡ可减轻内膜钙化。Rank 和NF-κB在模型组表达降低最高,在GDF15中和抗体组、TGFβRⅡ抑制剂组表达降低,提示Rank 和NF-κB参与内膜钙化过程。为进一步观察GDF15抑制破骨样转化的细胞内信号转导机制,用rhGDF15和LV-shGDF15处理RNAKL、M-CSF诱导的单核细胞破骨样转化,分别利用ERK、P38、caspase-3的激动剂和拮抗剂干预,结果显示P38被激活,而ERK、caspase-3未被激活,表明P38参与了GDF15抑制破骨样转化的细胞内信号转导。 综上所述,本项目按照计划书完成了应有的研究,得出以下结论:1、GDF15通过其受体途径促进巨噬细胞凋亡而抑制巨噬细胞破骨样细胞转化,降低了钙化斑块处骨吸收成分,从而促进血管钙化。2、其可能的信号转导机制是通过GDF15/ TGFβRⅡ-NF-κB-P38途径促进凋亡抑制巨噬细胞破骨样细胞转化。

成果

序号 标题 类型 作者
1 羧甲基赖氨酸对人外周血单核细胞破骨样转化的影响 期刊 金虹|任晓妹|蒋益波|刘乃丰|
2 非糖尿病合并冠心病患者血浆骨桥蛋白与冠状动脉严重程度的相关性 期刊 金虹|蒋益波|任晓妹|刘乃丰|
3 慢性间歇性缺氧诱导阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠心脏炎症和心功能不全 期刊 Yang Li|Songsong Song|Xiaomei Ren|Jiayi Tong|

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