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核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过线粒体自噬诱导卵母细胞功能障碍的机制研究

批准号81260510 学科分类药物毒理 ( H3112 )
项目负责人唐莉 负责人职称副主任医师 依托单位云南省第一人民医院
资助金额47.00
万元
项目类别地区科学基金项目 研究期限2013 年 01 月 01 日 至
2016 年 12 月 31 日
中文主题词核苷类逆转录酶抑制剂;线粒体自噬;卵母细胞
英文主题词nucleoside reverse transcriptase inhibitors;mitophagy;oocyte

摘要

中文摘要 NRTIs是高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的核心药物,其毒副作用导致了部分艾滋病(AIDS)患者的生育障碍。卵母细胞中线粒体DNA(mtDNA)含量减少可能是其引起生育障碍的重要原因,但机制不明,线粒体自噬可能在其中起了重要作用。课题组拟在前期对NRTIs治疗后AIDS患者全身毒副反应的相关研究基础上,采用NRTIs药物对雌性大鼠进行体内外治疗,电镜观察治疗后雌鼠卵母细胞及其线粒体结构的变化,以实时荧光聚合酶链反应等技术检测卵母细胞中mtDNA含量变化、卵母细胞成熟相关因子和线粒体自噬相关因子等的表达变化。随后以线粒体自噬特异性抑制剂3-甲基腺嘌呤(3MA)对卵母细胞进行体外自噬抑制处理,再次观察和检测自噬抑制后上述各项指标的变化。阐明NRTIs对卵母细胞结构和功能的影响及其相关机制,为NRTIs的生殖毒理研究提供实验依据,也为寻找预防和降低HAART线粒体生殖毒性的方法提供实验依据。
英文摘要 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NRTIs) is the central components of highly active antiretroviral therapy(HAART).Some AIDS unexpectly suffered to infertility duing to the use of NRTIs drugs. Decreased mitochondrial DNA and poor ooctye quality may be the basic pathological factors of infertility. But th exact mechanism is still unkown. Mitophagy may play an important role in mtDNA depletion of NRTIs. This study was designed to treat female mouse in vivo and in vitro with Zidovudine (AZT) and Lamifudine (3TC) of HAART used most extensively in the world and then the oocyte struction will be observed and some other itemes, including markers of mtDNA, expression levels of gene and proteins related to oocyte maturation and some markers related to mitophagy will be detected separately.Then the mouse oocytes will be cultured in vitro and the mitophagy inhibitors 3-Methyladenine(3MA)will be added into amd all of the above parameters will be investigated again. The side effects and mechanism of NRTIs on the structure and quality of oocyte will be elucidated.The study would provide experimental evidence for the reproductive toxicity of NRTIs and some methods may be used to reduce the mitochondrial toxicity of NRTIs based on this project.
结题摘要 NRTs是高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的核心药物,其毒副作用导致了部分艾滋病(AIDS)患者的生育障碍。卵母细胞中线粒体DNA(mtDNA)含量减少可能是其引起生育障碍的重要原因,但机制不明。课题组在前期对NRTIs治疗后AIDS患者全身毒副反应的相关研究基础上,采用NRTIs药物对雌性大鼠进行体内、外治疗,以实时荧光聚合酶链反应等技术检测卵母细胞中mtDNA含量变化、卵母细胞成熟相关因子和线粒体自噬相关因子等的表达变化。随后以线粒体自噬特异性抑制剂3-甲基腺嘌呤(3MA)对卵母细胞进行体外自噬抑制处理,再次观察和检测自噬抑制后上述各项指标的变化,以阐明NRTIs对卵母细胞结构和功能的影响及其相关机制,为NRTIs的生殖毒理研究提供实验依据,也为寻找预防和降低HAART线粒体生殖毒性的方法提供实验依据。本研究通过体外细胞学和体内动物学实验中首次发现:NRTIs能够引起大鼠卵母细胞结构的变化,降低线粒体mtDNA含量,增加ROS水平和线粒体损伤,抑制线粒体功能以及阻碍卵母细胞成熟化;在这一过程中,我们发现了卵母细胞的自噬和凋亡的发生。在体外细胞学实验,NRTIs处理后同样能够降低卵母细胞mtDNA,降低卵母细胞成熟相关因子的基因和蛋白表达水平,并能够激活自噬的发生;采经过NRTIs处理后的卵母细胞用3-MA预处理后mtDNA水平和ROS水平进一步降低,卵母细胞成熟相关因子的表达水平降低,自噬受到显著抑制,卵母细胞凋亡增加。上述结果证实了我们课题所关注的“NRTIs毒副作用导致了部分艾滋病(AIDS)患者的生育障碍”,线粒体自噬为其可能的毒理机制,本研究结果为NRTIs导致的生殖毒理提供了理论依据,为艾滋患者的生育障碍治疗提供了一个新视觉。

成果

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