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HGF、IGF通过DNMTs调控肝细胞肝癌恶性表型的DNA甲基化机制

批准号81172286 学科分类消化系统肿瘤 ( H1617 )
项目负责人尹震宇 负责人职称教授 依托单位厦门大学
资助金额54.00
万元
项目类别面上项目 研究期限2012 年 01 月 01 日 至
2015 年 12 月 31 日
中文主题词肝细胞生长因子(HGF);胰岛素样生长因子(IGF);肝细胞肝癌;DNA甲基化;CHD5
英文主题词HGF;IGF;hepatocellular carcinoma;DNA methylation;CHD5

摘要

中文摘要 HGF、IGF等细胞因子与肝癌发生发展、术后复发及转移密切相关,但其机制尚不清楚。我们前期研究发现了HGF、IGF等细胞因子通过DNA甲基化调控靶基因转录和肝癌恶性表型的崭新分子机制。本项目拟从已获得基因表达谱数据的整合性分析入手,采用ChIP、IP、MS-PCR及免疫学技术,利用多种肝(癌)细胞、动物模型及临床标本,深入分析HGF、IGF等肝癌相关细胞因子调控DNA甲基化转移酶(DNMTs)表达和活性的规律及其机制;筛选和鉴定肝癌中受DNMTs调控的关键靶基因及其信号通路(如NY-ESO-1),DNMTs对靶基因的调控机制;明确细胞因子通过DNA甲基化影响肝癌内外环境的特点及规律;结合临床资料深入分析DNMTs表达异常及其信号网络、免疫微环境紊乱与肝癌发生发展、复发及转移之间的相关性。将有助于深入揭示有关肝癌恶性表型的DNA甲基化调控机制,对肝癌早期诊断和有效治疗具有重要的理论指导意义。
英文摘要
结题摘要 HGF、IGF等细胞因子与肝癌发生发展、术后复发及转移密切相关,但其机制尚不清楚。本项目在前期研究发现的基础上,从已获得基因表达谱数据的整合性分析入手,采用ChIP、IP、MS-PCR及免疫学技术,利用多种肝(癌)细胞、动物模型及临床标本,深入分析HGF、IGF等肝癌相关细胞因子调控DNA甲基化转移酶(DNMTs)表达和活性的规律及其机制;筛选和鉴定肝癌中受DNMTs调控的关键靶基因,明确细胞因子通过DNA甲基化影响肝癌内外环境的特点及规律;结合临床资料深入分析DNMTs表达异常及其信号网络、肝癌复发及转移之间的相关性。我们在肝癌中发现了一种通过AKT/β通路上调DNA甲基化酶影响IGF1介导的去甲基化途径和TSG(包括DLC和CHD5)沉默的新的信号通l路。同时在CpG岛目标基因的DNA甲基化分析中发现CpG岛的高甲基化与TSGs的启动子上DNMT及DNMT3B有明显的共定位的关系。 在深入研究过程中同时发现CHD5、DLC1在调控肝细胞肝癌的发生发展以及转移复发方面的重要作用,进而深入研究其调控肝细胞肝癌的信号通路。对CHD5与肝癌的关系进行了深入的研究,发现CHD5的降低与肝癌的转移和复发有明显相关性,CHD5可以抑制肝癌的迁移和侵袭;后续的研究还发现CHD5的沉默与PRC2介导的H3K27me3相关,而且CHD5的过表达抑制EZH2并上调PRC2目标基因,发现了CHD5和EZH2的负反馈调控机制及信号通路,从而揭示了CHD5与肝癌预后不良的机理。 本课题从表观遗传学角度深入揭示了有关肝癌恶性表型的DNA甲基化调控机制,对肝癌早期诊断和干预治疗具有重要的理论指导意义。

成果

序号 标题 类型 作者

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