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SOCS3:干预胆道损伤修复的新靶点

批准号81170426 学科分类胆石成因、胆石症及胆道系统炎症 ( H0319 )
项目负责人崔云甫 负责人职称主任医师 依托单位哈尔滨医科大学
资助金额50.00
万元
项目类别面上项目 研究期限2012 年 01 月 01 日 至
2015 年 12 月 31 日
中文主题词细胞因子信号抑制因子3;白介素-6;上皮细胞间质化;胆管损伤修复;胆管癌
英文主题词SOCS3;IL-6;EMT;wound healing of biliary duct;cholangiocarcinoma

摘要

中文摘要 胆管损伤后修复不良是目前限制肝胆外科发展的重要因素之一。IL6-STAT3-TFF3信号通路在胆管的损伤修复中起到了重要的作用,SOCS3作为IL6-STAT3-TFF3通路的负反馈调节因子,可能与胆管损伤修复机制密切相关。本实验以SOCS3为研究靶点,主要分为3部分:1.不同浓度的IL6 对人胆管上皮细胞(BEC)中TFF3和SOCS3的影响;2.BEC在STAT3沉默和SOCS3过表达两种条件下,其修复能力的改变,以及TFF3在其间起的作用;3.在体动物验证SOCS3﹑TFF3与胆管损伤修复的联系。通过Realtime PCR、Western blot、免疫组化、目的基因过表达、RNA干扰等实验技术验证SOCS3在BEC损伤修复中发挥的作用。本课题以研究炎症的负反馈调节因子为契入点,进一步揭示BEC损伤修复的分子机制,为调控细胞因子促进临床胆管损伤后正常修复奠定基础。
英文摘要
结题摘要 胆管癌是一种恶性程度高、预后差的肿瘤,目前,手术治疗是唯一治愈胆管癌的方法,但不幸的是,大多数患者发现时已属晚期。临床上,胆管癌往往与炎症密切相关,IL-6/STAT3信号通路在胆管细胞的损伤修复中扮演重要的角色,作为IL-6/STAT3通路的负反馈调控因子,SOCS3在炎症环境形成、胆道肿瘤发生发展中发挥着至关重要的作用。SOCS3作为IL-6/STAT3通路的负反馈调节因子,可能与胆管损伤修复、胆管癌细胞的转移机制密切相关。上皮间质化在细胞迁移与侵袭过程中发挥关键作用,导致肿瘤转移和播散。IL-6可引起上皮细胞间质化转变,但其分子机制仍然待解。本课题旨在研究不同浓度的IL-6对人胆管上皮细胞中SOCS3的影响;研究人胆管癌细胞分别在SOCS3过表达和SOCS3沉默时上皮间质化和转移能力的变化;在体内水平验证SOCS3与胆管癌细胞转移能力的联系。本课题以SOCS3为研究靶点,通过实时荧光定量PCR、蛋白质印迹、免疫组化、目的基因过表达、siRNA干扰等分子生物学实验技术验证SOCS3在上皮间质化和胆管癌细胞转移中发挥的作用。通过胆管损伤修复实验,我们发现IL-6可促进细胞迁移并且激活的IL-6/STAT3能够促进胆管癌的多种恶性生物学行为即炎症促癌作用。此外,还建立了过表达SOCS3稳转染细胞株,过表达的SOCS3可拮抗IL-6引起的细胞侵袭和上皮间质化并下调IL-6/STAT3通路活性。通过siRNA使SOCS3基因沉默则对细胞的侵袭能力和上皮细胞间质化无明显影响。最后,通过体内实验证实相比对照组,过表达的SOCS3可显著降低胆管癌细胞的转移能力,而这种效应是通过调控p-STAT3、N-cadherin和Vimentin表达完成的。我们研究证实IL-6通过激活STAT3促进上皮细胞间质化,过表达的SOCS3阻断STAT3的激活从而拮抗IL-6引起的上皮细胞间质化和胆管癌细胞转移。据我们所知,此课题为首次针对SOCS3对胆管癌相关作用的研究,SOCS3在胆管癌的上皮细胞间质化过程中发挥了关键作用并为胆管癌治疗提供了新的策略。

成果

序号 标题 类型 作者

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