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胰岛素降解酶基因启动子区结构、功能及其与阿尔茨海默病的关系

批准号81100799 学科分类认知功能障碍 ( H0902 )
项目负责人左秀美 负责人职称主治医师 依托单位首都医科大学
资助金额23.00
万元
项目类别青年科学基金项目 研究期限2012 年 01 月 01 日 至
2014 年 12 月 31 日
中文主题词β淀粉样蛋白;胰岛素降解酶;启动子;多态性;阿尔茨海默病
英文主题词β-Amyloid;insulin degrading enzyme;promoter;polymorphism;Alzheimer’s disease

摘要

中文摘要 人口老龄化已经使老年痴呆成为严重的社会负担,而目前阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病机制尚不十分清楚。已知β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)在脑内的过度沉积是AD发病的核心基础,胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)在体内可以有效降解Aβ,减少其沉积,因此与AD密切相关。我们前期工作发现IDE基因启动子区多态性可以通过改变其转录活性参与AD发病,但目前国内外关于IDE启动子区缺乏基础研究,限制了对其深入研究。本课题拟确定IDE基因转录起始位点和核心启动子区,鉴定作用于核心区的核转录因子,研究其调控机制,并深入探讨与AD发病相关的基因型在启动转录中的调控机制。本研究将为明确IDE启动子的表达调控机制,探讨IDE在AD发病机制中的作用提供实验依据,为今后治疗学靶点的研究奠定基础。
英文摘要
结题摘要 胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)是能够降解Aβ的关键蛋白酶,与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的发病密切相关,编码胰岛素降解酶的基因(IDE)是AD的易感基因之一。我们采用5’ cDNA末端快速扩增技术,确认IDE基因的5’ UTR序列长度为32bp,IDE基因存在单一的转录起始位点,位于翻译起始点上游32bp处,碱基为G。我们采用采用片段“缺失”策略确定IDE核心启动子区,采用PCR方法分别扩增了15个不同长度的IDE基因5’非翻译区片段,以pGL3-Basic质粒为载体,采用基因重组技术构建不同长度的IDE启动子报告基因质粒,瞬时转染HeLa细胞和N2a细胞中,分别测定荧光素酶活性。我们发现,最短的质粒(-385/ +133)在HeLa和N2a细胞均具有最高的启动子活性。但在两种细胞中,-39/+133质粒和-1360/-329质粒的转录活性几乎达到空白水平。荧光素酶报告基因分析表明,IDE转录激活位于-329~-39,该区域为基础核心启动子区。此区内存在HIF-1(-316),NF-kappaB(-271),CDF-1(-178)和Ap2结合位点(-134)。同时,我们探索了IDE近似启动子区多态性(rs7099761)与散发性AD发病的关系,但在两组之间没有检测到统计学差异。我们的工作为研究IDE基因的转录调控在AD发病机制中的作用提供研究基础。

成果

序号 标题 类型 作者
1 APH-1a基因启动子区多态性与阿尔茨海默病临床特征的关系 期刊 秦伟|左秀美|周爱红|王芬|贾建平|

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