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IL-33 在类风湿关节炎发病中作用机制的实验研究

批准号81072401 学科分类免疫反应相关因子与疾病 ( H1003 )
项目负责人穆荣 负责人职称教授 依托单位北京大学
资助金额31.00
万元
项目类别面上项目 研究期限2011 年 01 月 01 日 至
2013 年 12 月 31 日
中文主题词关节炎,类风湿性;白细胞介素-33;成纤维样滑膜细胞;;
英文主题词rheumatoid arthritis;IL-33;fibroblast-like synoviocyte;;

摘要

中文摘要 IL-33是一种新近发现的细胞因子,其生物功能尚不明确。该因子主要表达于滑膜细胞的胞核内,具有潜在的核因子样作用;同时,IL-33还可释放至细胞外。近期研究发现,IL-33在类风湿关节炎(RA)患者外周血、滑液及滑膜细胞中均特异性地异常增多,并与病情轻重、特异性自身抗体滴度等临床指标相关。此外,有研究证明IL-33是多种RA动物模型发病的关键分子,但其机制不清楚。本研究将就IL-33对RA滑膜炎症的产生和骨破坏的影响这一关键问题,以RA患者滑膜组织和小鼠胶原诱导关节炎(CIA)模型为平台,采用小干扰RNA(siRNA)基因敲低手段,通过同时阻断IL-33的核因子样作用和外分泌,分别从体内和体外等多方面探索IL-33在RA中的分子和细胞水平的作用机制,为寻找新的RA特异性治疗靶点提供实验依据。
英文摘要
结题摘要 类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎和骨破坏为病理基础的自身免疫病,细胞因子IL-33及其受体ST2在RA患者的滑膜组织中均过量表达,且主要表达于成纤维样滑膜细胞(FLS),但其作用机制不明确。FLS是介导关节破坏及滑膜炎症的主要效应细胞。本课题组在前期研究的基础上,主要研究发现包括: 1、分别检测RA与患者血清及关节滑液中IL-33及其游离受体sST2的水平,发现① RA患者血清和关节液中IL-33水平显著高于作为对照组,但血清中IL-33水平显著高于关节滑液中的水平。②关节液IL-33的水平与RA临床特征的联系更显著,与RA疾病活动度及自身抗体的水平显著相关。提示IL-33在RA的病理过程中起到重要的作用。 2、通过HapMap数据库确定IL-33相关SNP位点进行验证,发现①rs7044343的CC基因型与RA相关,尤其是ACPA阴性的RA。②rs7044343位点为CC的RA患者具有更低的血清IL-33水平。提示rs7044343 CC基因型可能下调RA中IL-33的表达,对RA有保护性作用。 3、分别用IL-33转基因鼠和野生组C57BL/6J小鼠构建CIA模型,结果发现IL-33转基因组和野生组的CIA发病时间相似,但转基因组的发病率明显高于野生组,关节炎临床评分也显著高于野生组。IL-33转基因鼠的骨破坏加重。 4、采用siRNA敲低手段,阻断RA患者滑膜组织中IL-33的表达。结果发现siRNA抑制FLS IL-33的表达后可下调FLS IL-6,IL-8,MMP2,MMP3,MMP9及MCP-1 mRNA和蛋白的表达,并明显降低FLS活化侵袭及增殖的能力。此外,sST2蛋白亦可抑制RA FLS的IL-33和IL-1β表达。 本课题从多角度研究了IL-33在类风湿关节炎发病中的作用,为发现类风湿性关节炎免疫治疗的新途径奠定了基础。本项目已完成论文4 篇,包括英文论文 3 篇,中文论文1篇。参加学术会议多次,获国际学术奖励 1 次。课题组培养博士研究生2 名,硕士研究生 1 名。达到了预期研究目标。

成果

序号 标题 类型 作者

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