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靶向细胞壁组分的合成与组装全过程的新型抗结核杆菌药物筛选研究

批准号30873186 学科分类金属常温腐蚀与防护 ( E011101 )
项目负责人唐子龙 负责人职称 依托单位中国医学科学院
资助金额0.00
万元
项目类别面上项目 研究期限2009 年 01 月 01 日 至
2011 年 12 月 31 日
中文主题词结核杆菌;谷氨酸棒状杆菌;细胞壁;筛选模型,作用机理
英文主题词

摘要

中文摘要 结核杆菌细胞壁对于维持其生长繁殖至关重要,在细胞壁的合成与组装过程中有众多的酶系参与,靶向细胞壁的药物具有较好的选择毒性。本研究基于最新的研究成果,利用结核杆菌与谷氨酸棒状杆菌的细胞壁成分及其结构极为相似,缺失细胞壁的棒状杆菌生长缓慢,山梨醇可以补偿该效应的原理,以谷氨酸棒状杆菌作为替代菌建立细胞水平的筛选模型,筛选可能作用于细胞壁合成各环节的抗结核药物,该模型靶向明确方便实用,既克服了只单一靶点筛选导致的获得新药的概率小,又避免了体外模型筛选得到的活性化合物难以进入细胞所带来的假阳性;同时应用基因工程技术,构建细胞壁合成与组装过程中的三个关键酶缺失菌株△wbbL,△aftA,△aftB,建立细胞水平的方法,研究确定筛选获得的阳性样品具体的作用靶点。.本项目的实施不仅为抗结核药物研发提供了靶向明确的新筛选模型,也为研究作用细胞壁药物具体的作用位点提供了新方法。截止目前未见相关报道。
英文摘要
结题摘要 结核杆菌细胞壁对于维持其生长繁殖至关重要,在细胞壁的合成与组装过程中有众多的酶系参与,靶向细胞壁的药物具有较好的选择毒性。本研究基于最新的研究成果,利用结核杆菌与谷氨酸棒状杆菌的细胞壁成分及其结构极为相似,缺失细胞壁的谷氨酸棒状杆菌生长缓慢,山梨醇可以补偿该效应的原理,以谷氨酸棒状杆菌作为替代菌成功建立起基于细胞水平的高通量筛选模型。应用模型对样品库约6万个样品进行筛选,获得19个可能作用于细胞壁合成各环节的先导化合物和5种微生物来源的发酵液。完成了这19个阳性化合物的抗结核活性评价,阐明了1个化合物的具体功能分区。 本项目成功建立了靶向于细胞壁的新型抗结核药物筛选模型,既克服了只单一靶点筛选导致的获得新药的概率小,又避免了体外模型筛选得到的活性化合物难以进入细胞所带来的假阳性。确定了阳性化合物的细胞壁作用机制分区的研究方法。发表论文一篇,申请专利一项。为发现新型靶向于结核杆菌的药物奠定了基础。

成果

序号 标题 类型 作者
1 A cell-based screening system for detection of inhibitors toward mycobacterial cell wall core 期刊

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