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肿瘤抑制基因XAF1增强Sulfone抗肿瘤作用及其调控机制研究

批准号30872973 学科分类材料的设计与制备 ( E030701 )
项目负责人郑强 负责人职称 依托单位上海交通大学
资助金额0.00
万元
项目类别重点项目 研究期限2009 年 01 月 01 日 至
2011 年 12 月 31 日
中文主题词XAF1;Sulfone;转录调节;结肠肿瘤;化学预防
英文主题词

摘要

中文摘要 Sulfone是一个高效的结直肠肿瘤化学预防制剂,具有诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤的功能,但其具体作用机制尚未明了。本课题组已有的研究发现,Sulfone能够诱导新型肿瘤抑制基因XAF1表达,抑制ERK1/2通路能够上调XAF1表达,而且在XAF1启动子区有ERK1/2通路的核转录因子血清应答因子(SRF)的结合序列。Sulfone是否通过抑制ERK1/2通路中SRF的转录活性上调XAF1表达进而诱导细胞凋亡尚不明确。本申请项目将首先研究转录因子SRF参与Sulfone诱导XAF1表达的调控作用和机制;其次探讨相关信号通路对Sulfone调节XAF1表达过程的影响;并且应用裸小鼠模型,体内研究XAF1对Sulfone抗结肠肿瘤的协同作用,从而阐明Sulfone调节XAF1表达的新机制和作用靶点,以期发现增强Sulfone抗肿瘤作用、减少药物副反应的关键因子,为肿瘤的防治提供新的方法和策略。
英文摘要
结题摘要 Sulfone是一个高效的结直肠肿瘤化学预防制剂,具有诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤功能,但其具体作用机制尚未明了。本研究首先发现,在结肠肿瘤细胞中,Sulfone能通过抑制ERK1/2磷酸化,上调XAF1蛋白的表达水平从而诱导细胞凋亡。经荧光素酶报告基因检测发现,将XAF1启动子区域的ELK1结合位点(-18nt~-24nt)突变后能上调该启动子活性,再经Sulfone处理后能进一步增强XAF1启动子的活性;染色质免疫沉淀证实ELK1能与XAF1启动子区域的特异性结合序列有效结合。其次,还阐明了Sulfone不是通过JNK途径诱导XAF1表达,而主要是通过抑制ERK1/2信号通路,经转录因子ELK1直接与XAF1启动子的特定位点结合,在转录水平上调了XAF1表达的机制。最后,采用慢病毒包被XAF1稳定转染耐药细胞SW480,在体外及裸小鼠体内均能观察到对结肠肿瘤生长的抑制作用,XAF1在结肠肿瘤细胞的过度表达具有增强Sulfone的抗肿瘤作用。

成果

序号 标题 类型 作者

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