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TBX5相关转录因子的鉴定及其在人类单纯性先天性心脏病中的作用研究

批准号30400485 学科分类心脏发育异常与先天性心脏病 ( H0204 )
项目负责人宫立国 负责人职称讲师 依托单位中国医科大学
资助金额22.00
万元
项目类别青年科学基金项目 研究期限2005 年 01 月 01 日 至
2007 年 12 月 31 日
中文主题词心脏发育;转录因子;酵母双/单杂交
英文主题词

摘要

中文摘要 先天性心脏病是由于胚胎心血管发育异常所致的一类出生缺陷,但易感基因尚未明确。TBX5是在心脏发育中起关键作用的转录因子。本研究在前期工作基础上,应用酵母双/单杂交技术鉴定小鼠胚胎不同发育时期心脏中与TBX5存在相互作用的转录因子,再以这些转录因子为诱饵,钓取相关蛋白,从而建立心脏发育中以TBX5为核心的基因组蛋白连锁图。进一步明确这些蛋白的人类同源基因,并研究这些基因在人类单纯性先天性心脏病发生中的作用。以明确单纯性先天性心脏病的易感基因,并对心脏发育过程中转录因子的作用及调控机制有所认识,为先天性心脏病的防治奠定基础。
英文摘要
结题摘要 TBX5是胚胎心脏发育关键的转录因子。本研究首次从鼠胚心脏中克隆了大鼠TBX5基因cDNA全长(GeneBank登录号为AY859491),进行组织表达谱、亚细胞定位研究,并构建了大鼠TBX5基因原核表达载体,IPTG低温诱导表达获得TBX5-GST融合蛋白,为深入研究TBX5基因调控机制奠定基础。TBX5基因上游调控序列研究表明,其启动子区域突变、甲基化可能不是引起TBX5基因表达下调的原因,转录起始点上游-139~-142和-312~-315存在Nkx2-5的结合位点,Nkx2-5可作为增强子调控TBX5的表达。应用免疫共沉淀技术,我们又分别从人胚15周心脏和鼠胚14.5d心脏中获得了与TBX5相互作用的蛋白质β-MHC和ACTC。生物信息学分析表明TBX5羧基端残基267-448与酵母DNA指导的RNA聚合酶II最大亚基羧基端结构域高度同源;TBX5羧基端高度保守的Tyr291和Tyr342残基是潜在的磷酸化位点,该磷酸化位点的缺失可能是引起心脏畸形的部分分子机制。在TBX5羧基端的丝氨酸,酪氨酸磷酸化/去磷酸化可能在TBX5转录激活中发挥作用。

成果

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