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肿瘤细胞与血小板间粘附的分子机制及肝素修饰物抑制粘附作用的研究

批准号30570927 学科分类细胞、亚细胞结构与功能 ( C0701 )
负责人曾宪录 职称教授 单位名称东北师范大学
资助金额 30万元 项目类别 01 起止年月 2006年01月01日 至 2008年12月31日
主题词 肿瘤细胞;粘附和转移;分子机制;化学修饰的肝素;抑制作用
附注说明 已有的研究表明,肿瘤细胞与血小板之间相互作用形成的"微栓塞"是肿瘤细胞经血液转移的前提,血小板上表达的P-选择素和整合素等主要介导了肿瘤细胞与血小板之间的粘附,但相关的机制有待进一步阐明。我们先前的工作表明,具有安全抗凝血活性的化学修饰的肝素可以明显地抑制P-选择素介导的肿瘤细胞与血小板间的相互作用。本课题将在前期工作的基础上主要探讨血小板上表达的整合素αIIbβ3与肿瘤细胞相互作用的机制,以及整合素αIIbβ3与P-选择素在介导肿瘤细胞粘附过程中的协同作用;鉴定肿瘤细胞表面表达的整合素αIIbβ3的配体类型;分析化学修饰的肝素抑制整合素αIIbβ3介导的肿瘤细胞粘附的结构要求及相关的构效关系;建立恶性肿瘤细胞转移的鼠模型,研究化学修饰的肝素在体内抑制恶性肿瘤细胞粘附和转移的效果和相关机制。研究结果将进一步揭示肿瘤细胞粘附和转移的分子机制,并为筛选用于抑制肿瘤转移的药物提供实验基础资料。

成果

序号 课题 类型 参与人
0 Critical role of Lck in L-selectin signaling induced by sulfatides engagement. 期刊
1 RO-heparin Inhibits β2-integrin (Mac-1)-mediated Neutrophils Adhesion. 期刊
2 RO-heparin inhibits L-selectin- mediated neutrophils adhesion to vascular endothelium under flow conditions. 期刊
3 L-selectin ligation-induced CSF-1 genetranscription is regulated by AP-1 in a c-Abl kinase-dependent manner. 期刊
4 Effects of the Modification of Heparin 6-Carboyl Group on Inhibitive Activity of P-selectin-mediated A375 cells Adhesion. 期刊
5 Chemically modified heparin inhibits the in vitro adhesion of nonsmall cell lung cancer cells to P-selectin. 期刊
6 Perodate-oxidized Heparin Inhibiting P-selectin-mediated A375 cells Adhesion. 期刊

摘要

结题摘要 已有的研究表明,肿瘤细胞与血小板之间相互作用形成的"微栓塞"是肿瘤细胞经血液转移的前提,血小板上表达的P-选择素和整合素等主要介导了肿瘤细胞与血小板之间的粘附。我们先前的工作表明,具有安全抗凝血活性的化学修饰的肝素可以明显地抑制P-选择素介导的结肠癌细胞和黑色素瘤细胞与血小板间的相互作用。本研究在前期工作的基础上进一步证明,我们制备的化学修饰肝素也能有效抑制非小细胞肺癌和乳腺癌细胞与血小板的相互作用;肝素结构中葡萄糖胺6-O-硫酸基团对于其抑制P-选择素介导的肿瘤细胞粘附的活性是必需的;血小板上的整合蛋白aIIbb3 介导了肿瘤细胞与血小板之间的稳定黏附,其高亲和结构域是aIIb 亚基;肿瘤细胞表面的硫酸肝素样蛋白聚糖参与了与整合蛋白aIIbb3的作用;肝素修饰物能够明显抑制肿瘤细胞在静止条件下和层流条件下与表达整合蛋白aIIbb3的CHO细胞或血小板的黏附;肝素和化学修饰的肝素能够明显抑制肿瘤细胞在小鼠肺组织血管中的黏附和肺中肿瘤转移灶的形成;我们的研究结果提示,化学修饰的安全抗凝血活性的肝素可以通过阻断P-选择素和整合蛋白aIIbb3的作用,起到拮抗肿瘤细胞黏附和转移的效果。

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